Tag 档案: Dr Shibley Rahman 和 痴呆症国际联盟© 2016

研究包装:“大脑健康”,糖尿病和痴呆

1Shibley Rahman博士,他的朋友和支持者 痴呆症国际联盟为我们2016年4月的研究报告撰写:

我刚从31号回来ST 老年痴呆症国际会议在匈牙利布达佩斯举行(#ADI2016)。我认为这次会议在将基于权利的倡导牢固地放在地图上方面是独特而卓越的。

这在很大程度上要归功于 痴呆症国际联盟。气氛很好。

与普遍的“健康权”根据世卫组织和联合国的现行文书,我相信包括痴呆症患者在内的所有人都有权享有最佳健康。最近有一种宣传“对身体最有益的对头脑最有益的’;通常是“脑部健康”。我觉得这很公平。在#ADI2016上的全体会议之一是关于糖尿病与阿尔茨海默氏病之间的关系,这种关系对于预防和管理阿尔茨海默氏病具有意义。

因此,在本月的“研究总结”中,我想概述一下这部分工作的去向,以及为什么它实际上可能为所有人的未来提供合法的希望。我认为这是“糖尿病的故事”。

[缩略语:在本博文中,我将引用一些缩写。其中包括:AD –阿尔茨海默氏病,IDE –胰岛素降解酶,ILWD –痴呆症患者,MCI –轻度认知障碍,MRI –磁共振成像,T2DM – 2型糖尿病,TIA –短暂性脑缺血发作]。

介绍

阿尔茨海默氏病当然,无需向痴呆症国际联盟的读者介绍。它是一种进行性的慢性脑疾病,往往会以最初的症状影响学习,记忆,注意力和太空航行。它也是全世界痴呆的最常见原因。在正确的帮助下,乐观地生活在阿尔茨海默氏病(AD)的诊断之外是完全有可能的。

糖尿病 是影响新陈代谢的疾病,特别是化学激素胰岛素在体内的作用方式。但是现在人们越来越认识到胰岛素在大脑中具有重要的功能–而且2型糖尿病(T2DM)(由于胰岛素不敏感倾向于成年发病)与阿尔茨海默氏病之间的关系是有趣的。目前最新的研究提供了线索,表明这种关键的关系可能会对预防和管理阿尔茨海默氏病产生影响。

AD与T2DM之间的关系量表

T2DM和AD都影响世界上的大量人口。

因此,因为它们共存并不一定意味着它们彼此相关。如今,全世界有4600万人患有痴呆症,超过西班牙目前的人口。到2050年,这一数字估计将增加到1.315亿(《阿尔茨海默氏病国际》的“ 2015年世界痴呆症报告”,2015年)。目前预期,尽管老龄化,久坐不动的生活方式和肥胖症可以解释欧洲T2DM患病人数的逐渐增加,人口营养状况快速转变的影响–以及母亲高血糖对后代发展为葡萄糖不耐症的风险-进一步加剧了全球T2DM人数的迅速增加(Bhattarai,2009年)。

与没有糖尿病的人相比,患有T2DM的人患痴呆症的风险可能是两倍。痴呆症综合起来会使糖尿病的治疗变得困难,但控制不当的糖尿病也可能影响痴呆症患者的安全和福祉(有关出色的综述,请参见Biessels等,2006)。 DAI博客的这篇博客文章是关于T2DM和AD之间的关系,而不是关于痴呆,糖尿病或痴呆中糖尿病的实际管理。

DAI博客的习惯规则一如既往。有关有趣的小册子,关于痴呆症患者的痴呆管理关键问题,请参阅糖尿病老年人协会IDOP关于该主题的出色文件(2013年),标题为“糖尿病和痴呆:实用管理指南”。 ”。  

预防AD

血管的”的意思是“与血管有关”。大脑供血的组织与痴呆症中大脑的状况高度相关,研究经费对于确定所涉及的主要问题至关重要。鉴于有证据表明许多痴呆症可能存在血管成分,因此“ Blackfriars共识”讨论了应对血管危险因素的干预措施。这些风险因素可能包括例如烟草,不良饮食,缺乏运动和饮酒;以及血压升高,胆固醇升高,肥胖和糖尿病也应有助于降低痴呆症的风险,进展和严重程度。据极具影响力的人士称,保护性因素也起着一定的作用,其中包括教育以及智力和社会参与 Blackfriars共识声明 (英格兰公共卫生,2015年)。

胰岛素 是胰腺产生的一种激素,它可使您的身体利用所吃食物中碳水化合物的葡萄糖来获取能量,或储存葡萄糖以备将来使用。胰岛素有助于防止血糖水平过高(高血糖症)或太低(低血糖症)。糖尿病与从轻度认知障碍(MCI)转变为痴呆症的一部分患者存在争议。除MCI和痴呆症外,与糖尿病相关的认知功能障碍的阶段还可能包括微妙的认知变化,这些变化不太可能影响日常生活或糖尿病自我管理。这些“糖尿病相关的认知减退具有脑部MRI扫描可检测到的结构性脑相关性,但随着时间的推移通常显示出很少的进展(Koekkoek等,2015)。

流行病学研究表明,患有T2DM的患者以及患有非糖尿病的血糖升高的个体患痴呆症的风险增加,特别是AD引起的痴呆。这些观察结果表明异常的葡萄糖代谢可能在AD发病机理的某些方面起作用,这使我们研究了小鼠模型中异常的葡萄糖代谢,T2DM和AD之间的联系(Macauley等人,2015)。与AD发病机理有关的因素(AD的产生方式)包括新陈代谢的变化,例如胰岛素抵抗和高血糖,这两者都是T2DM的标志。

此外,在历史上,人们对可能称为“β淀粉样肽”和“在大脑中。 β-淀粉样蛋白肽在阿尔茨海默氏病患者大脑中的积累部分是造成突触可塑性丧失的神经毒性的原因,突触可塑性的丧失引发一系列导致细胞死亡的事件。最终,随着细胞死亡,大脑萎缩,AD功能逐渐丧失。现在,大量研究揭示了海马体(在颞叶(即在耳朵附近的地理位置,被称为“颞叶”)的大脑的一部分)在阿尔茨海默氏病(Arrieta)的记忆和学习缺陷中的关键作用-Cruz和Gutiérrez-Juárez,2016年)。

可能的合理作用机制

有几种可能的机制可以帮助解释这一提议的联系;因此,至关重要的是,这项研究工作正在“进行中”。迄今为止,研究表明,胰岛素抵抗和缺乏可以与淀粉样β蛋白和tau蛋白磷酸化相互作用,各自导致AD的发生和发展(Li等,2015)。具体而言,阿尔茨海默氏症协会认为,从基于人群的角度来看,有足够有力的证据得出结论,定期进行体育锻炼和控制心血管危险因素(糖尿病,肥胖,吸烟和高血压)可以降低认知能力下降的风险,并可能降低痴呆症的风险(Baumgart等,2015)。

胰岛素不仅对人体至关重要,而且在中枢神经系统中也具有独特的功能。胰岛素几乎完全由称为胰腺的器官产生,它穿过血脑屏障,通过中枢神经系统机制影响进食和认知,而该机制在很大程度上不依赖于葡萄糖的利用。周围的胰岛素主要起代谢调节激素的作用,而中枢神经系统胰岛素对大脑的作用却与祖先的胰岛素分子更为相似。脑内皮细胞是形成血管血脑屏障的细胞,其中含有将胰岛素从血液转运到大脑的转运蛋白,它们本身受胰岛素调节。胰岛素转运蛋白受包括高血糖症和糖尿病状态在内的生理和病理因素的影响。后者可导致血脑屏障破坏。人体的某些细胞,即周细胞和多能细胞,可保护血脑屏障的完整性及其运输胰岛素的能力(Banks,Owen和Erickson,2012年)。

现有的痴呆症风险评分需要从患者那里收集更多的数据,从而限制了他们在实践中的使用。另一方面,常规收集的保健数据无需评估更多信息即可评估痴呆症风险。一项近期研究的目标是,使用英国全民健康改善网络数据库中常规做法的数据,从主要医疗保健数据中得出并验证5年痴呆症风险评分,并随机选择377种做法(Walters等, 2016)。年龄在60-79岁之间的痴呆症发病率的预测因素包括年龄,性别,社会剥夺,吸烟,BMI,大量饮酒,抗高血压药,糖尿病,中风/ TIA,心房纤颤,阿司匹林,抑郁症。最近的研究提供了证据,表明胰岛素抵抗和胰岛素信号传导受损可能是糖尿病,痴呆和其他神经系统疾病进展的一个促成因素(Verdile等人,2015)。

尽管流行病学和生物学证据突显了T2DM患者认知功能下降和AD的发病率增加,但是细胞和组织功能障碍的常见分子基础正在迅速获得认可。原因或结果是,与T2DM,淀粉样β(Aβ)蛋白积累和线粒体功能障碍相关的慢性炎症反应和氧化应激与T2DM和AD相关。目前,越来越明显的是,“神经炎症可以为脑小血管疾病等疾病提供依据。此外,晚期衰老和许多高度流行的危险因素,例如肥胖,高血压,糖尿病和动脉粥样硬化“silent contributors”促进慢性促炎状态。这可能会加剧各种病理学实体的结果,并可能导致随后的中风后并发症,例如痴呆,抑郁和神经退行性病变,从而形成病理学上的“ 恶性循环”(Sandu等人,2015)。

在ILWD中,合并症的患病率很高,但实际上对合并症对过程和护理质量以及患者需求或服务如何适应该人群特殊需求的影响知之甚少。 Bunn及其同事进行了范围界定审查,人口队列数据库的横断面分析,对ILWD和合并症及其家庭护理人员,重点小组的访谈或对医疗保健专业人员的访谈,发现ILWD与没有ILWD的人群相比,获得的服务较差痴呆症(Bunn等人,2016)。

对人群队列数据库的分析发现,ILWD中有17%患有糖尿病。然而,这种关系的性质令人沮丧地仍然令人困惑,部分原因是因为看似不一致的发现(Schilling,2016)。例如,一些研究得出的结论是,胰岛素缺乏症主要是有缺陷的,这表明鼻内胰岛素或抑制胰岛素降解酶(IDE)可能是有益的。相反,其他研究线索似乎已得出结论:高胰岛素血症应归咎于人,这意味着鼻内胰岛素或IDE的抑制会加重疾病。这种有些矛盾的结论可能会严重阻碍治疗的进展。

接下来做什么?

随着人们对糖尿病和痴呆症知识共享的迅猛发展,科学家和资助机构面临的问题是“现在在哪里?”。

一个有用的起点可能是T2DM中进行性微血管功能障碍可能会损害局部新陈代谢需求期间脑血管向大脑区域供血的能力,从而增加痴呆症的风险。从本质上讲,这意味着大脑血液供应的结构组织发生了细微变化。 Wong及其同事(2016)先前已经证明了一种称为白藜芦醇的药物可以增强全身循环中的血管舒张功能,然后假设白藜芦醇可以同样有益于脑循环。他们的研究结果最近发表,可以说是在某些已知具有内皮功能障碍和亚临床认知障碍的人群中食用白藜芦醇后,急性增强脑血管扩张剂反应性的首个临床证据。这是重要的东西。

有趣的是,生活方式措施不仅具有预防由AD引起的认知障碍发展的保护作用,而且还可以起到某些治疗T2DM的药理作用。这些药物包括:胰岛素(尤其是鼻内给药),二甲双胍,过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂,胰高血糖素样肽1受体激动剂和二肽基肽酶4抑制剂。

尤其是, 过氧化物酶体增殖物激活受体γ激活药 吡格列酮等在神经退行性疾病的临床前模型中显示出多种作用。这些用于治疗糖尿病的药物长达十年的临床使用现在可以评估面向患者的数据源。使用2004年至2010年的观察数据,通过追踪145928名≥60岁的受试者(基线时无痴呆症和胰岛素依赖型糖尿病)来观察吡格列酮与痴呆症的相关性(Heneka等。,2015)。他们使用2004-2010年的数据,在一项针对145,928名年龄≥60岁的受试者的基线前瞻性队列研究中分析了吡格列酮与痴呆症的相关性,这些受试者在基线时没有痴呆症和胰岛素依赖型糖尿病。长期服用吡格列酮可降低痴呆症的发生。需要进行前瞻性的临床试验,以评估这些人口老龄化患者中可能的神经保护作用。

现在,人们非常强烈地认为,临床医生必须确保采取预防措施来控制和推迟这两种情况,并及早发现认知障碍以进行适当处理(Sridhar,Lakshmi和Nagamani,2015年)。兰开斯特大学的克里斯蒂安•霍尔舍尔教授(Christian Holscher教授)领导的一组科学家一直在研究胰岛素信号中断与阿尔茨海默氏病之间的联系。如果所有方法都能奏效,那么与其他新型痴呆疗法相比,这些药物很容易推向市场。

最近,他们研究了利拉鲁肽(一种许可用于治疗T2DM的药物)在具有AD某些特征的小鼠以及健康小鼠中的作用。 T2DM是发展AD的危险因素。已经表明,在AD患者的大脑中胰岛素信号转导不敏感。肠降血糖素激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)促进胰岛素信号传导,并且持久性类似物(如利拉鲁肽)已作为T2DM治疗剂投放市场(McClean和HölscherC.,2014)。

以前,这个出色的研究小组已经表明,糖尿病药物利拉鲁肽对某些中老年小鼠具有保护作用。小鼠研究的最新结果表明,利拉鲁肽确实可以防止AD中发生的进行性神经变性。有希望的是,该药物目前正在AD患者的临床试验中。 AD的主要特征大大减少了。记忆形成被正常化,突触损失和突触可塑性的损失得以防止(McClean,Jalewa和Hölscher,2015)。

众多 体外体内 研究表明,GLP-1类似物具有一系列神经保护特性。 GLP-1Rs在大脑海马区表达,是成人神经发生和维持认知与记忆形成的重要部位(Hunter和HölscherC,2012),GLP-1类似物可以穿越血脑屏障,通过大脑扩散为了达到受体并最重要地激活它们,可以实现其神经保护作用。

结论

夸大科学界有关痴呆症的研究成果,可能太容易了。有时,感觉从极度乐观到极度绝望的光谱之间没有任何隔in。

几乎每天都可以看到英文报纸的头条,把“下一个大事”称为“痴呆症的治疗方法”。毫无疑问,许多人认为,英格兰的总体社会护理资金不足得令人无法接受。尽管如此,丢下“婴儿带着洗澡水出去”,在这种特殊情况下,婴儿是一种基于糖尿病基础研究的方法,实际上可能会有所帮助。值得注意的是,这一研究领域与全世界数百万患有阿尔茨海默氏病的人也息息相关。一个尚未解决的大问题是,“糖尿病故事”可能还与阿尔茨海默氏病以外的痴呆症原因有关。

作者:Shibley Rahman博士
Shibley Rahman博士和国际痴呆症联盟©2016

 

参考文献

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